L'iPSC

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 789 (2023) Citare questo articolo

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Il colesterolo è un componente strutturale essenziale della membrana e un precursore degli ormoni steroidei ed è coinvolto in numerosi processi di segnalazione. Gli astrociti regolano l’omeostasi del colesterolo nel cervello e forniscono colesterolo ai bisogni dei neuroni. Il trasportatore A1 della cassetta legante l'ATP (ABCA1) è il principale trasportatore dell'efflusso di colesterolo negli astrociti. Qui mostriamo l’omeostasi del colesterolo disregolata negli astrociti generati da cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC) derivate da maschi con sindrome dell’X fragile (FXS), che è la causa più comune di disabilità intellettiva ereditaria. I livelli di ABCA1 sono ridotti negli astrociti umani e di topo FXS rispetto ai controlli. L'accumulo di colesterolo è associato ad un aumento del desmosterolo e dei fosfolipidi polinsaturi nel lipidoma degli astrociti di topo FXS. Risposte anormali degli astrociti all'esposizione alle citochine insieme ai profili antinfiammatori e citochinici alterati del secretoma degli astrociti FXS umani suggeriscono il contributo di fattori infiammatori all'omeostasi alterata del colesterolo. I nostri risultati dimostrano cambiamenti nel metabolismo dei lipidi astrocitici, che possono regolare in modo critico le proprietà della membrana e influenzare il trasporto del colesterolo negli astrociti FXS, fornendo un obiettivo per la terapia in FXS.

Il colesterolo è un componente strutturale essenziale delle membrane biologiche e un precursore degli ormoni steroidei1. È fondamentale per la formazione e il funzionamento delle sinapsi poiché è richiesto un elevato contenuto di colesterolo nelle zattere lipidiche2. L'interazione del colesterolo con numerosi canali ionici può facilitare o inibire la funzione dei canali e contribuire alla regolazione dell'attività neuronale3,4. La distribuzione cellulare del colesterolo è determinata dalla sua affinità per gli sfingolipidi e dall'avversione per i fosfolipidi altamente insaturi (PL)5. Queste interazioni molecolari promuovono la segregazione dei microdomini di membrana considerati cruciali per le funzioni di molte proteine ​​integrali e le loro interazioni1. Il pool di colesterolo nel cervello è separato dagli altri pool di colesterolo del corpo e sia i neuroni che gli astrociti sintetizzano il colesterolo nel cervello6. Gli astrociti producono colesterolo in eccesso e secernono la maggior parte del colesterolo prodotto per l'utilizzo da parte dei neuroni7. Il principale trasportatore di efflusso di colesterolo negli astrociti è il trasportatore di cassette leganti ATP A1 (ABCA1), che trasferisce il colesterolo cellulare e i PL su apolipoproteine ​​povere di lipidi che trasportano il colesterolo8,9,10.

L'omeostasi del colesterolo è disregolata in molte sindromi associate al disturbo dello spettro autistico (ASD), inclusa la sindrome dell'X fragile (FXS)11. La FXS è la sindrome da disabilità intellettiva ereditaria più comune e la causa monogenica di ASD12. L'FXS è causato dall'assenza della ribonucleoproteina messaggera dell'X fragile (FMRP), essenziale per la normale formazione e plasticità delle sinapsi13. Il trattamento con lovastatina, un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reduttasi che regola la fase iniziale irreversibile e limitante della biosintesi del colesterolo, smorza l'ipereccitabilità neuronale nel cervello del modello murino FXS, Fmr1 KO topi e salva parte del fenotipo FXS del topo14. Il breve trattamento precoce con lovastatina ha anche prevenuto i deficit di apprendimento associativo nei ratti Fmr1 KO15, ma il colesterolo non è stato misurato in relazione alle risposte al trattamento con lovastatina nei modelli FXS dei roditori.

Nel primo studio in aperto16 è stato riscontrato che il trattamento con lovastatina migliora le capacità di vita quotidiana e le sottoscale di comunicazione negli individui con FXS. Gli effetti del trattamento sono stati minori, ma comunque visibili, in particolare quando la lovastatina è stata combinata con la minociclina anche in un altro studio pilota di 22 partecipanti17. Tuttavia, la lovastatina non ha migliorato la risposta al trattamento dell'intervento linguistico implementato dai genitori in uno studio randomizzato in doppio cieco18, e non è chiaro se la lovastatina abbia un effetto minore sui meccanismi legati al linguaggio rispetto ai meccanismi alla base di altri sintomi come iperattività e stereotipie nella FXS. . Inoltre, le differenze individuali nel FXS e nell'uso combinato di altri farmaci possono influenzare l'esito degli studi clinici con lovastatina16. Gli individui affetti da FXS presentano livelli ridotti di colesterolo periferico e triacilglicerolo (TAG) e un profilo anormale di acidi grassi (FA)19,20,21, il che mette in dubbio l'adeguatezza del trattamento con lovastatina. Alterazioni specifiche della regione cerebrale nel metabolismo del colesterolo in un modello di ratto di FXS sono state dimostrate utilizzando il dosaggio enzimatico colorimetrico del colesterolo22. Inoltre, il deficit di FMRP ha un impatto sull'omeostasi lipidica23 e l'integrazione di acidi grassi polinsaturi n-3 (n-3 PUFA) ha effetti benefici sul fenotipo comportamentale dei topi Fmr1 KO24,25.