Organidi cutanei bioingegnerizzati: dallo sviluppo alle applicazioni

Volume 10 della ricerca medica militare, numero articolo: 40 (2023) Citare questo articolo

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Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi significativi nello sviluppo di organoidi cutanei altamente sofisticati. Fungendo da modelli tridimensionali che imitano la pelle umana, questi organoidi si sono evoluti in strutture complesse e sono sempre più riconosciuti come alternative efficaci ai modelli culturali tradizionali e alla pelle umana grazie alla loro capacità di superare i limiti dei sistemi bidimensionali e le preoccupazioni etiche. La plasticità intrinseca degli organoidi della pelle consente la loro costruzione in modelli fisiologici e patologici, consentendo lo studio dello sviluppo della pelle e dei cambiamenti dinamici. Questa recensione fornisce una panoramica del lavoro fondamentale nella progressione dall'epidermide stratificata 3D agli organoidi cutanei simili a cisti con appendici. Inoltre, mette in evidenza gli ultimi progressi nella costruzione di organoidi facilitati da tecniche ingegneristiche all’avanguardia, come la stampa 3D e i dispositivi microfluidici. La revisione riassume e discute inoltre le diverse applicazioni degli organoidi cutanei nella biologia dello sviluppo, nella modellazione delle malattie, nella medicina rigenerativa e nella medicina personalizzata, considerandone le prospettive e i limiti.

La pelle, essendo l'organo più grande del corpo, svolge una serie di funzioni, tra cui protezione, sensibilità e termoregolazione. È composto da tre strati racchiusi da una membrana: epidermide, derma e ipoderma. L'epidermide è costituita da cheratinociti strettamente interconnessi che producono uno strato corneo in grado di resistere ai fattori ambientali. Il derma è una struttura complessa che ospita meccanorecettori, nervi sensoriali, vasi sanguigni, ghiandole sudoripare, follicoli piliferi, nonché un'abbondante matrice extracellulare e fibroblasti. L’ipoderma contiene tessuto adiposo sottocutaneo, che immagazzina energia e fattori di crescita [1, 2]. La pelle ospita anche un robusto sistema immunitario, comprese le cellule di Langerhans nell’epidermide, le cellule dendritiche nel derma come parte del sistema immunitario innato e i leucociti periferici reclutati durante la resistenza alle infezioni [3].

Il concetto di organoidi si è evoluto insieme ai progressi nei campi correlati. In generale, gli organoidi sono colture tridimensionali (3D) derivate da cellule staminali pluripotenti, cellule staminali fetali o cellule staminali adulte. In un senso più ampio, gli organoidi si riferiscono a colture cellulari 3D che possono imitare caratteristiche specifiche di organi o tessuti del corpo umano. Nella nostra revisione, questa definizione più ampia comprende i concetti di “sferoide o aggregato cellulare”, “pelle 3D ricostruita” e “struttura cutanea bioingegnerizzata”. Gli organoidi cutanei discussi in questa recensione sono costrutti di tessuto 3D in vitro che comprendono vari tipi di cellule e che mostrano competenza morfologica e funzionale come surrogati della pelle.

L'idea di un sistema di coltura della pelle come sostituto in vitro fu proposta per la prima volta nel 1975. Rheinwatd et al. [4] sono stati pionieri nello sviluppo di una strategia auto-organizzativa per la generazione di epitelio squamoso, che prevedeva la co-coltivazione seriale di cheratociti umani primari e fibroblasti di topo irradiati. Questa svolta ha aperto la strada alla coltura in vitro del tessuto cutaneo auto-organizzato. Nel 1989 è stata introdotta una strategia di alimentazione dei fibroblasti per garantire un insediamento stabile e l’espansione dei cheratinociti [5]. Successivamente, le cellule staminali embrionali (ESC) e le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono state successivamente utilizzate come strumenti potenti ed efficienti per studiare l'organogenesi cutanea in vitro. Tra la fine degli anni 2000 e l’inizio degli anni 2010, sono stati sviluppati equivalenti epidermici stratificati auto-organizzati 3D derivati ​​da ESC e iPSC, che rappresentano una pietra miliare significativa nel campo degli organoidi cutanei [6,7,8,9,10]. Ciò ha segnato un importante passo avanti, rendendo gli organoidi della pelle potenti strumenti per la coltura della pelle in vitro. Nel 2020, Lee et al. [11] hanno riportato la costruzione di un sistema cutaneo auto-organizzato in vitro quasi completo differenziato dalle iPSC, formando un organoide cutaneo gerarchico che ricapitolava molte strutture di appendici, compresi i follicoli piliferi. Quasi contemporaneamente, sono stati sviluppati organoidi contenenti ghiandole sebacee o sudoripare derivati ​​da cellule di tessuto epiteliale riprogrammate, dimostrando l'integrazione delle appendici in un sistema di generazione della pelle matura [12, 13] (Fig. 1a).