Caratteristiche metaboliche e patogenesi della pubertà precoce nelle ragazze: il ruolo dei composti perfluorurati

BMC Medicine volume 21, numero articolo: 323 (2023) Citare questo articolo

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La pubertà precoce (PP) nelle ragazze è tradizionalmente definita come l'inizio dello sviluppo del seno prima degli 8 anni. I biomarcatori specifici delle ragazze con telarca prematuro (PT) e pubertà precoce centrale (CPP) sono incerti e si sa poco sulle loro caratteristiche metaboliche guidate dai composti perfluorurati (PFC) e sul fenotipo clinico. Questo studio mirava a selezionare biomarcatori specifici di PT e CPP e a chiarire la loro patogenesi sottostante. Sono state esplorate anche le relazioni tra fenotipo clinico, PFC sierici e caratteristiche metaboliche per rivelare la relazione tra PFC e la comparsa e lo sviluppo di PT e CPP.

La strategia di metabolomica incrociata basata sulla risonanza magnetica nucleare (NMR) è stata eseguita sul siero di 146 ragazze PP (incluse 30 CPP, 40 PT e 76 PP non specificate) e 64 ragazze sane (di cui 36 prepuberali e 28 adolescenti). Biomarcatori specifici sono stati esaminati mediante analisi statistiche uni e multivariate. Le relazioni tra PFC sieriche e fenotipo clinico sono state eseguite mediante analisi di correlazione e analisi di rete di coespressione genica ponderata per esplorare il collegamento tra fenotipo clinico-PFC-caratteristiche metaboliche in PT e CPP.

L’andamento disordinato del metabolismo del piruvato e del butirrato (metaboliti mappati come formiato, etanolo e 3-idrossibutirrato) era condiviso e mantenuto quasi coerente nel PT e nel CPP. Otto e undici biomarcatori specifici sono stati esaminati rispettivamente per PT e CPP. L'area sotto la curva della combinazione specifica di biomarcatori era rispettivamente 0,721 nel CPP rispetto a prepuberale, 0,972 nel PT rispetto a prepuberale, 0,646 nel CPP rispetto a adolescente integrato prepuberale e 0,822 in PT rispetto a adolescente integrato prepuberale. L'acido perfluoro-n-eptanoico e l'acido perfluoro-n-esanoico erano statisticamente differenti tra PT e CPP. L'estradiolo e la prolattina erano significativamente correlati ai PFC nel CPP e nel PT. I fenotipi clinici e i PFC guidano le caratteristiche metaboliche e causano disturbi metabolici nel CPP e nel PT.

L’aumento di formiato, etanolo e 3-idrossibutirrato può servire come indicatore diagnostico precoce della PP nelle ragazze. Ma la stratificazione del PP deve ancora essere ulteriormente determinata sulla base dei biomarcatori specifici. Biomarcatori specifici di CPP e PT hanno mostrato una buona sensibilità e possono facilitare la diagnosi di classificazione di CPP e PT. L’esposizione al PFC è associata allo squilibrio dell’omeostasi endocrina. L’esposizione al PFC e/o i disturbi endocrini determinano direttamente o indirettamente cambiamenti metabolici e formano perturbazioni della rete metabolica complessiva nel CPP e nel PT.

Rapporti di peer review

I tempi puberali sono solitamente regolati da una complessa interazione di fattori genetici, ambientali, nutrizionali ed epigenetici. Pertanto, i criteri per definire un periodo puberale normale e quindi la definizione di pubertà precoce sono difficili da determinare. La pubertà precoce (PP) nelle ragazze è tradizionalmente definita come l’inizio dello sviluppo del seno prima degli 8 anni [1]. La sua patofisiologia di base può essere dipendente dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per le ragazze con pubertà precoce centrale (CPP) o GnRH-indipendente per le ragazze con telarca prematuro (PT). La CPP è indotta principalmente dalla secrezione continua di GnRH per attivare prematuramente l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG); tuttavia, i meccanismi esatti rimangono poco chiari. La principale manifestazione clinica delle ragazze PT è il semplice sviluppo del seno dovuto all'esposizione all'ambiente periferico degli estrogeni. Quando il PT è accompagnato da un significativo aumento dell'età ossea, è più probabile che evolva in CPP secondario. La CPP può portare a complicazioni a breve e lungo termine nelle ragazze, compreso un aumento del rischio di disagio psicosociale, bassa statura, obesità, malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2 in età adulta [2]. Pertanto, è fondamentale comprendere l'eziologia del PT e del CPP per una diagnosi accurata e un intervento tempestivo.

1 of the metabolite and the p value after age correction (p-adj) < 0.05./p>1 and p-adj < 0.05), a total of 16 metabolites were selected as the potential biomarkers of PP girls when compared with prepubertal girls and adolescent girls as demonstrated in Additional file 1: Table S5./p> 0.1 and p < 0.05, six disturbed metabolic pathways were screened out from CPP, including aminoacyl-tRNA biosynthesis, valine, leucine, and isoleucine biosynthesis, phenylalanine, tyrosine and tryptophan biosynthesis, phenylalanine metabolism, butanoate metabolism, and histidine metabolism (Additional file 1: Figure S6A), while seven metabolic pathways were significantly disordered in PT, including butanoate metabolism, synthesis and degradation of ketone bodies, glyoxylate and dicarboxylate metabolism, glycine, serine, and threonine metabolism, glycerolipid metabolism, histidine metabolism, and aminoacyl-tRNA biosynthesis (Additional file 1: Figure S6B). Furthermore, to better understand the process of diseases, the core metabolic network of CPP and PT were constructed to explain their individual pathogenesis based on the potential biomarkers via integrating the database of KEGG and HMDB. The links between hypothalamic-pituitary-gonadal-adrenal (HPGA) axis initiation and metabolism (including phenylalanine, tyrosine, and tryptophan biosynthesis, glycine, serine and threonine metabolism, glycolysis/gluconeogenesis, alanine, aspartate and glutamate metabolism, pyrimidine metabolism, aminoacyl-tRNA biosynthesis, and pyruvate metabolism and butanoate metabolism) were mainly shown in the core metabolic network of CPP (Fig. 5A). Metabolic pathway interconnections including glycerolipid metabolism, galactose metabolism, amino acid metabolism, pyruvate metabolism, butanoate metabolism, and pyrimidine metabolism were mainly shown in the core metabolic network of PT (Fig. 5B)./p> 0.30 and p < 0.05. In CPP, PFOA, PFNA, and PFDA mainly drive MEyellow, PFDoDA mainly drives MEbrown, DHEAS and VD mainly drive MEblack, FT4 mainly drives MEred, LH and FSH mainly drive MEbrown, and prolactin mainly drives MEblue (Fig. 6b1). In PT, PFOA mainly drives MEblack, TFHSA mainly drives MEpink, PFDoDA mainly drives MEyellow, and PFHpA mainly drives MEred, DHEAS mainly drives MEbrown, FSH mainly drives MEblack, BMISDS and body mass index (BMI) mainly drives MEgreen, FT4 mainly drives MEpink, TSH mainly drives MEturquoise, and estradiol mainly drives MEyellow (Fig. 6b2). The metabolites in each module are shown in Fig. 6C./p>